一、片劑的常用輔料介紹
片劑的生產過程中常用輔料分成如下四大類：填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑及助流劑，需要用哪些輔料是由藥物原料的物理化學性質及工藝需要決定的。
（一）填充劑也叫稀釋劑
稀釋劑(或稱為填充劑，Fil1ers)的主要作用是用來填充片劑的重量或體積，從而便于壓片；常用的填充劑有淀粉類、糖類、纖維素類和無機鹽類等；由壓片工藝、制劑設備等因素所決定，片劑的直徑一般不能小于6mm、片重多在100mg以上，如果片劑中的主藥只有幾毫克或幾十毫克時，不加入適當的填充劑，將無法制成片劑，因此，稀釋劑在這里起到了較為重要的、增加體積助其成型的作用。 　　
介紹一下常用填充劑的結構和性能
一、淀粉 ：比較常用的是玉米淀粉，它的性質非常穩定，與大多數藥物不起作用，價格也比較便宜，吸濕性小、外觀色澤好，其缺點是可壓性及流動性差，在實際生產中，常與可壓性較好的糖粉、糊精混合使用，這是因為淀粉的可壓性較差，若單獨使用，會使壓出的藥片過于松散。 　　
二、 糖粉：糖粉系指結晶性蔗糖經低溫干燥粉碎后而成的白色粉末，其優點在于粘合力強，可用來增加片劑的硬度，并使片劑的表面光滑美觀，其缺點在于吸濕性較強，長期貯存，會使片劑的硬度過大，崩解或溶出困難，除口含片或可溶性片劑外，一般不單獨使用，常與糊精、淀粉配合使用。 　　
三、糊精：糊精是淀粉水解中間產物的總稱，其化學式為(C6H10O5)n·XH2O，其水溶物約為80%，在冷水中溶解較慢，較易溶于熱水，不溶于乙醇。習慣上亦稱其為為高糊(高粘度糊精)，即具有較強的粘結性，使用不當會使片面出現麻點、水印或造成片劑崩解或溶出遲緩；同理，在含量測定時如果不充分粉碎提取，將會影響測定結果的準確性和重現性，所以，很少單獨大量使用糊精作為填充劑，常與糖粉、淀粉配合使用。但由于糊精釋放性能不良，影響生物利用度，而逐漸被淘汰。 　　
四、乳糖：乳糖是一種優良的片劑填充劑，由牛乳清中提取制得，在G外應用非常廣泛，但因價格較貴，在G內應用的不多。常用含有一分子水的結晶乳糖(即α-含水乳糖)，無吸濕性，可壓性好，性質穩定，與大多數藥物不起化學反應，壓成的藥片光潔美觀；由噴霧干燥法制得的乳糖為非結晶乳糖，其流動性、可壓性良好，可供粉末直接壓片使用。乳糖作為稀釋劑釋放速度立項，壓片壓力對其硬度造成的影響較小，乳糖比蔗糖的吸濕性小，是較為理想的片劑輔料，因此得到廣泛應用，但價格略貴。 　　
五、可壓性淀粉：亦稱為預膠化淀粉(Pregelatinized starch)，是新型的藥用輔料，英、美、日及中G藥典皆已收載，我G于1988年研制成功，現已大量供應市場。G產可壓性淀粉是部分預膠化的產品(全預膠化淀粉又稱為α-淀粉)，與G外Colorcon公司的Starch RX1500相當。本品是多功能輔料，可作填充劑，具有良好的流動性、可壓性、自身潤滑性和干粘合性，并有較好的崩解作用。若用于粉末直接壓片時，硬脂酸鎂的用量不可超過0.5%，以免產生軟化效應。 　　
六、微晶纖維素：微晶纖維素(Microcrystalline cellulose， MCC)是纖維素部分水解而制得的聚合度較小的結晶性纖維素，具有良好的可壓性，有較強的結合力，壓成的片劑有較大有硬度，可作為粉末直接壓片的“干粘合劑”使用。G外產品的商品名為Avicel，并根據粒徑約不同有若干規格。G產微晶纖維素已在G內得到廣泛應用，但其質量有待于進一步提高，產品種類也有待于豐富。另外，片劑中含20%微晶纖維素時崩解較好。成品硬度好，崩解性號， 　　
七、無機鹽類：主要是一些無機鈣鹽，如硫酸鈣、磷酸氫鈣及藥用碳酸鈣(由沉降法制得，又稱為沉降碳酸鈣)等。其中硫酸鈣較為常用，其性質穩定，無嗅無味，微溶于水，與多種藥物均可配伍，制成的片劑外觀光潔，硬度、崩解均好，對藥物也無吸附作用。在片劑輔料中常使用二水硫酸鈣。但應注意硫酸鈣對某些主藥(四環素類藥物)的吸收有干擾，此時不宜使用。 　　
八、甘露醇：甘露醇呈顆粒或粉末狀，在口中溶解時吸熱，因而有涼爽感，同時兼具一定的甜味，在口中無砂礫感，因此較適于制備咀嚼片，但價格稍貴，常與蔗糖配合使用。
（二）濕潤劑和粘合劑
某些藥物粉末本身具有黏性，只需加入適當的液體就可將其本身固有的黏性誘發出來，這時所加入的液體就稱為濕潤劑；某些藥物粉末本身不具有黏性或黏性較小，需要加入淀粉漿等黏性物質，才能使其粘合起來，這時所加入的黏性物質就稱為粘合劑。 粘合劑不得妨礙藥片的崩解和藥物的溶出，與原料藥物在化學上沒有配伍禁忌，無生理作用。　
① 蒸餾水 蒸餾水是一種濕潤劑。由于物料往往對水的吸收較快。發生濕潤不均勻的現象，**好采用低濃度的淀粉或乙醇代替。 　　
② 乙醇 乙醇也是一種濕潤劑。可用于遇水易于分解的藥物，也可用于遇水黏性太大的藥物。一般為30% ~70%。 　　
③ 淀粉漿 淀粉漿是片劑中**常用的粘合劑，淀粉漿的制法主要有煮漿和沖漿兩種方法。淀粉漿是片劑中**常用的粘合劑，常用8%～15%的濃度，并以10%淀粉漿**為常用；若物料可壓性較差，可再適當提高淀粉漿的濃度到20%，相反，也可適當降低淀粉漿的濃度，如氫氧化鋁片即用5%淀粉漿作粘合劑。淀粉漿的制法主要有煮漿和沖漿兩種方法，都是利用了淀粉能夠糊化的性質。所謂糊化（Gelatinization）是指淀粉受熱后形成均勻糊狀物的現象（玉米淀粉完全糊化的溫度是77℃）。糊化后，淀粉的粘度急劇增大，從而可以作為片劑的粘合劑使用。具體說來，沖漿是將淀粉混懸于少量（1～1.5倍）水中，然后根據濃度要求沖入一定量的沸水，不斷攪拌糊化而成；煮漿是將淀粉混懸于全部量的水中，在夾層容器中加熱并不斷攪拌（不宜用直火加熱，以免焦化），直**糊化。因為淀粉價廉易得且粘合性良好，所以凡在使用淀粉漿能夠制粒并滿足壓片要求的情況下，大多數選用淀粉漿這種粘合劑。　　#p#分頁標題#e#
④ 羧甲基纖維素鈉（CMC—Na） 用作粘合劑，常用于可壓性較差的藥物。 　　
⑤ 羥丙基纖維素（HpC） 做濕法制粒的粘合劑，也可作為粉末直接壓片的粘合劑。 　　
⑥ 甲基纖維素和乙基纖維素（MC；EC） 甲基纖維素具有良好的水溶性，作為粘合劑使用，乙基纖維素不溶 于水，常利用乙基纖維素的這一特性，將其用于緩、控釋制劑中（骨架型或膜控釋型）。 　　
⑦ 羥丙基甲基纖維素（HpMC） 這是一種**為常用的薄膜衣材料。 　　
⑧聚乙烯吡咯烷酮（pVp），易溶解于水中和乙醇溶液中，在片劑發生頂裂，崩解不良或溶出速度過慢，用pvp可達理想的要求；常用3%～5%的聚乙烯毗咯烷酮（PVP）的水溶液或醇溶液，PVP在水中和一些常使用的有機溶劑中可溶，使它在許多情況下都能使用。shou先，在對濕、熱敏感的藥劑，用PVP的乙醇溶液做粘合劑可以消除水熱等因素的影響，而對疏水性藥物，采用其水溶液可以均勻潤濕，而且可以藥物顆粒表面具有親水性有利于增加藥物的溶出度。此外，PVP做粘合劑可以干粉加入，在以適當溶劑潤濕制粒或做干粘合劑直接壓片可以改善疏水性藥物的脫片現象。常用K30和K25，PVPK30的用量一般在2%--5%。
在泡騰劑中的使用，PVP是比較理想的粘合劑，因為泡騰劑要求嚴格控制水分含量，用PVP的乙醇溶液做粘合劑就能很好地解決這個問題。由此做成的泡騰片顆粒可厭性好，溶解迅速，并可強烈發泡。用約5%--10%的PVP溶液做粘合劑還可用于流化床噴霧干燥制粒。
吳寧蘋將雙氯芬酸鈉與淀粉、乳糖等混合，用DQD 乙醇溶液攪拌制粒得速釋顆粒。取部分速釋顆粒繼用乙基纖維素的乙醇，丙酮溶液包衣得緩釋顆粒，上述兩種顆粒按7 K 5 混合后裝膠囊即得。另報道胃漂浮型緩釋膠囊，顯示良好的釋藥性能。
⑨其它粘合劑 明膠溶液、蔗糖溶液。
 
（三）崩解劑
崩解劑是使片劑在胃腸液中迅速裂碎成細小顆粒的物質，除了緩(控)釋片以及某些特殊用途的片劑以外，一般的片劑中都應加入崩解劑。由于它們具有很強的吸水膨脹性，能夠瓦解片劑的結合力，使片劑從一個整體的片狀物裂碎成許多細小的顆粒，實現片劑的崩解，所以十分有利于片劑中主藥的溶解和吸收。 　　
一、干淀粉：干淀粉是一種**為經典的崩解劑，含水量在8%以下，吸水性較強且有一定的膨脹性，較適用于水不溶性或微溶性藥物的片劑，但對易溶性藥物的崩解作用較差，這是因為易溶性藥物遇水溶解產生濃度差，使片劑外面的水不易通過溶液層面透入到片劑的內部，阻礙了片劑內部淀粉的吸水膨脹。在生產中，一般采用外加法、內加法或“內外加法”來達到預期的崩解效果。所謂外加法，就是將淀粉置于100℃～105℃條件下干燥lh，壓片之前加入到干顆粒中，因此，片劑的崩解將發生在顆粒之間；內加法就是在制粒過程中加入一定量的淀粉，因此，片劑的崩解將發生在顆粒內部。顯然，內加一部分淀粉，然后再外加一部分淀粉的“內外加法”，可以使片劑的崩解既發生在顆粒內部又發生在顆粒之間，從而達到良好的崩解效果，通常外加崩解劑量占崩解劑總量的25%～50%，內加崩解劑量占崩解劑總量的75%～50%(崩解劑總量一般為片重的5%～20%)。　　
二、羧甲基淀粉鈉：羧甲基淀粉鈉(Carboxymethyl starch sodium，CMS-Na)是一種白色無定形的粉末，吸水膨脹作用非常顯著，吸水后可膨脹**原體積的300倍(有時出現輕微的膠粘作用)，是一種性能優良的崩解劑，價格亦較低，其用量一般為1%～6%(G外產品的商品名為“Primojel”)。 　　
三、低取代羥丙基纖維素：低取代羥丙基纖維素(L-HPC)這是G內近年來應用較多的一種崩解劑。由于具有很大的表面積和孔隙度，所以它有很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨脹率在500%～700%(取代基占10%～15%時)，崩解后的顆粒也較細小，故而很利于藥物的溶出。一般用量為2%～5%。 　　
四、交聯聚乙烯比咯烷酮：交聯聚乙烯比咯烷酮(Cross-linked polyvinyl pyrrolidone，亦稱交聯PVP)是白色、流動性良好的粉末；在水、有機溶媒及強酸強堿溶液中均不溶解，但在水中迅速溶脹但不會出現高粘度的凝膠層,因而其崩解性能十分優越，已為英美等G藥典所收載，G產品現已研制成功。常用量1%---4% 　　
五、交聯羧甲基纖維素鈉：交聯羧甲基纖維素鈉(Croscarmellose sodium，CCNa是交聯化的纖維素羧甲基醚(大約有70%的羧基為鈉鹽型)，由于交聯鍵的存在，故不溶于水，但能吸收數倍于本身重量的水而膨脹，所以具有較好的崩解作用；當與羧甲基淀粉鈉合用時，崩解效果更好，但與干淀粉合用時崩解作用會降低。

（四）潤滑劑
在藥劑學中，潤滑劑是一個廣義的概念，是助流劑、抗粘劑和(狹義)潤滑劑的總稱，其中：①助流劑(Glidants)是降低顆粒之間摩擦力從而改善粉末流動性的物質；②抗粘劑(Antiadherent)是防止原輔料粘著于沖頭表面的物質；③(狹義)潤滑劑是降低藥片與沖模孔壁之間摩擦力的物質，這是真正意義上的潤滑劑。因此，一種理想的潤滑劑應該兼具上述助流、抗粘和潤滑三種作用，但在目前現有的潤滑劑中，尚沒有這種理想的潤滑劑，它們往往在某一個或某兩個方面有較好的性能，但其它作用則相對較差。按照習慣的分類方法，一般將具有上述任何一種作用的輔料都統稱為潤滑劑。 　　#p#分頁標題#e#
一、硬脂酸鎂：硬脂酸鎂為疏水性潤滑劑，易與顆粒混勻，壓片后片面光滑美觀，應用**廣。用量一般為0.1%～1%，用量過大時，由于其疏水性，會造成片劑的崩解(或溶出)遲緩。另外，本品不宜用于乙酸水楊酸、某些抗生素藥物及多數有機堿鹽類藥物的片劑。
二、微粉硅膠：微粉硅膠(Aerosil)為優良的片劑助流劑，可用作粉末直接壓片的助流劑。其性狀為輕質白色無水粉末，無臭無味，比表面積大，常用量為0.1%～0.3%，但因其價格較貴，在G內的應用尚不夠廣泛。 　　
三、滑石粉：滑石粉主要作為助流劑使用，它可將顆粒表面的凹陷處填滿補平，減低顆粒表面的粗糙性，從前達到降低顆粒間的摩擦力、改善顆粒流動往的目的(但應注意：由于壓片過程中的機械震動，會使之與顆粒相分離)，常用量一般為0.1%～3%，**多不要超過5%。 　　
四、氫化植物油：本品以噴霧干燥法制得，是一種潤滑性能良好的潤滑劑。應用時，將其溶于輕質液體石蠟或己烷中，然后將此溶液噴干顆粒上，以利于均勻分布(若以己烷為溶劑，可在噴霧后采用減壓的方法除去己烷)。 　　
五、聚乙二醇類與月掛醇硫酸鎂：二者皆為水溶性滑潤劑的典型代表。前者主要使用聚乙二醇4000和6000(皆可溶于水)，制得的片劑崩解溶出不受影響且得到澄明的溶液；后者為目前正在開發的新型水溶性潤滑劑。

除了上述四大輔料以外，片劑中還加入一些著色劑、矯味劑等輔料以改善口味和外觀，但無論加入何種輔料，都應符合藥用的要求，都不能與主藥發生反應，也不應妨礙主藥的溶出和吸收。目前已知乳糖能降低戊巴比妥、安體舒通的吸收，淀粉能延緩水楊酸鈉的吸收，碳酸鈣能影響四環素類藥物的吸收。因此，應當根據主藥的理化性質和生物學性質，結合具體的生產工藝，通過體內外實驗，選用適當的輔料。
其他
　　如表面活性劑，部分要求測定溶出度的片劑其藥物在規定介質中溶出緩慢，故加入適量表面活性劑以提高其溶出度。如十二烷基硫酸鈉等。

我G固體制劑溶出度研究現狀
目前我G的一個未被藥典收載的品種，可能有幾十個廠家生產，就會有幾十個不同的質量標準溶出度試驗條件有槳板法、轉速50～100r/min不等，更有添加表面活性劑甚**有機溶劑的
研制單位在研發時，往往選用G內某藥廠產品作為參比制劑，有的即使選用G外制劑作為參比制劑，但溶出條件選擇過于寬松，且通常也只比較一種溶出介質，極少比較多種介質。
誤認為溶出度試驗是孤立存在的，很少考慮與體內生物利用度的相關性。目前申報的新藥和仿制藥，以及學術期刊上發表的關于溶出度的研究文章也導致了目前我G制劑工藝的粗糙和低水平重復，也間接挫傷了深入研究制劑工藝、溶出試驗條件的企業的積極性。而當藥品收入藥典或標準轉正時，質量標準擬定時過多照顧各產品的實際情況，使大部分廠家生產的產品均能夠符合規定的溶出度試驗條件。
我G許多企業已通過了GMP認證，而制劑工藝篩選和溶出度試驗條件擬定等是一個專業知識、技術的研究，是屬于“軟件”范疇的。因此不能簡單地以是否通過GMP認證來評判企業及其產品。
G內做生物利用度試驗，均選擇年輕健康者，結果也比較容易一致。但如果選擇不同人群，情況就可能不同。
提高固體制劑質量的建議
1.建立藥品制劑參比目錄
建立《藥品參比制劑目錄》，建立溶出度測定技術細節，方法認證，專門網站公布相應的計劃和實施的具體步驟，讓企業有所準備。
2. 結合參比制劑可獲得途徑的難易，從難溶性藥物、藥典品種、市場需求量大的品種、患者群高的品種中挑選確定**批藥物名單。逐批公布需評價的藥品品種目錄，依次有序地進行
3. 參比制劑，可先從G外知名藥廠在G內合資廠生產的品種中確立，先由該廠進行所指定產品的4條溶出曲線測定，能達到一定要求后，可暫時將該合資廠的品種確定為參比制劑。合資廠如不生產參比制劑，可以進口制劑或G內shou家能夠達到溶出要求的生產廠家產品，定為我G的參比制劑。必要時，也可考慮參考日本的參比制劑目錄所登載的溶出度試驗數據。
4在網站上公布**批藥品名單目錄和相應的 “4 條溶出曲線數據”及參比制劑生產廠家，書面通知生產這些品種的所有廠家在一定期限內(如3～6個月)重新評估本廠產品的溶出度試驗條件及方法，改進制劑工藝以達到目錄中溶出度曲線的要求**后報送地方藥檢所進行復核。如生產企業在一定期限內達不到要求，則可根據實際情況，延緩期限，如仍達不到，則取消該品種生產批準文號。
5. 市場抽查，應主要以溶出曲線測定為主，應測定在4 種溶出介質中的溶出情況。
 

溶出度測定過程中的常見問題及解決方法
一儀器準備階段
1.1轉籃的處理
應用轉籃法試驗時，應注意轉籃的潔凈程 度，一般在陽光下觀察轉籃的空隙是否有堵塞。如有，可采用超聲或在稀硝酸中煮沸、再在水中煮沸的辦法進行清理，否則將影響溶出度數據的準確性。尤其是在低轉速時，影響更為明顯。同時，還應注意盡可能取用干燥的轉籃 。
1.2水浴高度
外圍水浴高度應超過溶出杯里液面高度，否則將影響溶出杯中溶出液的溫度，導致結果偏低，尤其是進行緩、控釋制劑試驗時，由于試驗時間較長，更需注意。#p#分頁標題#e#
1.3漿板厚度
   在轉速一定的情況下，槳板越厚，所產生的物理機械力越大。
1.4轉速的影響
轉速較快時，測定結果一般不受儀器的影響；但在低轉速時，各廠商和品牌間的差異有時就會較大
1.5溶出介質的處理
   溶出度試驗規定溶出介質試驗前應進行脫氣處理，因為介質中的氣泡會影響樣品的崩解、擴散和溶出。脫氣與否對轉籃法的影響較明顯，因為溶液中的氣泡會堵塞轉籃空隙，影響樣品溶出。而對槳板法影響不大。脫氣方法有：煮沸法、抽濾法、超聲法等，其中**常用的是抽濾法。
1.6配制溶出介質的試劑和試液
   溶出介質中所用到的無機鹽或有機溶劑(乙醇或異丙醇等)，不同廠商的差異不顯著；而水則由于來源各異、pH不同，導致測定結果的差異 。表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉(SDS)、吐溫-80、溴化十六烷基三甲銨、三羥甲基氨基甲烷等，因品牌的不同可能導致測定結果的差異較大。
二．試驗階段
2.1介質的揮發
當溶出介質中有機相比例較大時，應注意減少預熱和試驗過程中介質的揮發，盡量使用密封性良好的溶出儀。
2.2過濾時的損失
   取樣過濾時，注意濾膜的吸附性導致藥物的損失，在建立溶出度測定方法時，應進行詳細的驗證，采取取樣后，一部分不過濾，直接采用高速離心，取上清液測定。另一部分采用過濾法，取所得的續濾液測定，考察兩者間測定數據的差異。如果濾膜對藥物吸附多，盡量采用樣品直接高速離心的方法，小規格的藥物多容易吸附于濾膜上，建議在質量標準中明確注明---樣品高速離心后取上清液測定。
三、數據測定階段
3.1輔料的干擾
溶出度測定普遍采用方便快捷的UV法，但要注意輔料的干擾。特別是在短波長處，更應注意輔料的末端吸收。一般認為輔料的干擾應在2％以內，否則UV法不適用。
如果有干擾，建議選擇HPLC法測定，此法容易將輔料與主成分分離，測定**為準確，但是工作量相應增加了
3.2膠囊殼的干擾
膠囊殼質量的不同，紫外吸收強度也各不相同，故UV法測定時常常有干擾。故仍建議采用HPLC法而無需再進行膠囊殼的空白試驗。
3.3溶液穩定性研究
主成分在溶出介質中的穩定性也是一個不容忽視的問題，要在方法學研究之初進行此項研究 。如溶液穩定性不佳，應在質量標準中明確注明“取樣后立即測定”。
 
溶出度系指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規定的溶出介質中溶出的速度和程度，是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中的崩解和溶出的體外試驗方法。藥物溶出度檢查是評價制劑品質和工藝水平的一種有效手段，可以在一定程度上反映主藥的晶型、粒度、處方組成、輔料品種和性質、生產工藝等的差異，也是評價制劑活性成分生物利用度和制劑均勻度 的一種有效標準，能有效區分同一種藥物生物利用度的差異，因此是藥品質量控制必檢項目之一。
難溶性 （一般指在水中微溶或不溶） 藥物，因制劑處方與生產工藝造成臨床療效不穩定的藥物以及治療量與中毒量相接近的藥物（包括易溶性藥物），其口服固體制劑質量標準中必須設定溶出度檢查項。另外固體制劑的處方篩選及生產工藝流程制訂過程中，也需對所開發劑型的溶出度做全面考察。一個可行的溶出度試驗法應是在不同時間、地點對同一制劑的溶出度測定或不同的操作者之間的測定都必須達到試驗結果具有良好的重現性。為了達到以上目的，必須對溶出度測定試驗進行 全面充分的研究。
溶出度方法學研究內容：
（1）溶出介質及介質體積的選擇；
（2）溶出方法（轉籃法與槳法）及其轉速的選擇；
（3）溶出量測定方法的驗證；
3.1線性與范圍
3.2溶液穩定性
3.3精密度  
3.4回收率（回收率試驗驗證可按照相應比例縮小。如取樣品規格量原料溶解于900ml溶出介質中，可改為1/9樣品規格量原料溶解于100ml溶出介質中，當然輔料量亦應相對減少。）
3.5重復性
3.6專屬性   輔料和膠囊殼的干擾試驗
方法學研究注意點
在方法學驗證中，試驗所用的溶媒應為溶出介質，即應考查輔料、膠囊殼在溶出介質中的干擾，藥物在溶出介質中的線性、回收率及穩定性等。在一些申報資料中，或者方法學驗證內容不全面，或者雖進行了驗證， 但所有試驗不是在溶出介質中進行的，使審評人員難以判斷溶出度方法的可行性。
（4）溶出度均一性試驗（批內）、重現性試驗（批間）。
（一）溶出度測定方法的選擇
 溶出度測定方法的選擇包括溶出介質及介質體積的選擇、溶出方法（轉籃法與槳法）及其轉速的選擇。根據《化學藥物質量標準建立的規范化過程技術指導原則》，溶出介質**水 ，其次是0.1mol/L鹽酸、緩沖液（pH值3～8）、人工胃液或人工腸液；對在上述溶出介質中均不能完全溶解的難溶性藥物，可以在介質中加適量有機溶劑如異丙醇、乙醇或加分散助溶劑如十二烷基硫酸鈉（0.5%以下）等，應有文獻依據，并盡量選用低濃度，必要時應做生物利用度考察。檢查方法轉籃法以100轉/分鐘為主；槳法以50轉/分鐘為主。通過測定藥物在不同介質中的溶出曲線（通常應測定**藥物全部溶出）來選擇適宜的溶出介質。在一些申報資料中，僅簡單地通過比較主藥在各介質中的溶解度來選擇溶出介質；還有一些品種在采用加有表面活性劑、有機溶劑或采用較高pH值的緩沖液為溶出介質時，沒有提供充分的試驗數據，難以說明介質選擇的合理性。#p#分頁標題#e#
應該注意的是（1）溶出介質的體積需使藥物符合漏槽條件，漏漕條件通常是指溶出介質體積要大于溶解藥物主成分（該量為制劑**大規格量）所需體積的**少3倍量，以保證藥物溶出不受其溶解性的顯著影響。大杯法（**、二法）常用體積為500～1000ml，小杯法（第三法）常用體積為100～250ml。部分品種為滿足在溶出量測定時藥物濃度的需要，可采用低于上述限度范圍的溶劑。（2）介質、方法、轉速的選擇一般根據溶出曲線測定結果確定。部分資料簡單地通過比較主藥在各溶劑中的溶解度來選擇溶出介質，我們認為相同的溶劑可能會導致對不同制劑溶出行為的差異，且工藝的選擇、輔料的加入能改變主藥在不同溶劑中的溶解行為，故僅考慮溶解度是不適合的；一般情況下，片劑多選擇槳法，轉籃法多用于膠囊劑或漂浮的制劑，研究資料應進行兩種方法的對比試驗，以確定**佳方法。部分資料根據單點測定結果進行方法和轉速選擇，如鹽酸左旋多巴甲酯片申報資料中采用籃法100rpm和槳法75rpm比較，結果45min溶出均大于95％，故選擇槳法75rpm測定溶出度，單點測定不能很好區分不同處方和生產工藝的溶出情況，也影響溶出拐點的確定，故不合適；轉籃法以100轉/分為主；槳法以50轉/分為主。一般認為槳法50轉/分相當于轉籃法100轉/分。轉速的設置與具體品種有關，通常，藥物制劑的溶出速度隨著轉速的增加而增大。轉速過快，可能會導致對不同制劑溶出行為的區分能力差，所以不推薦選擇過高轉速。轉速的選擇應以能區分不同處方和生產工藝的產品為宜， 如確實需要選擇高轉速，應進行充分的驗證。考慮今后大生產工藝，申報單位確定溶出度檢查方法中常采用高轉速或延長取樣時間，取樣時間與溶出曲線的拐點位置相距較遠，導致溶出度測定區分能力不明顯，溶出度取樣時間常選擇溶出曲線的拐點處后推10～20分鐘，如果時間較長或太短，可通過適當提高或減低轉速等手段重新測定溶出曲線。（3）如是仿制已有G家標準的藥品，則應與被仿制的制劑進行溶出曲線比對，并對相似性進行評價，評價方法建議采用f2因子法。溶出曲線中溶出介質除采用已確定溶出度檢查中的溶出介質外，還應選擇水、0.1mol/L鹽酸溶液、pH3.8醋酸鹽緩沖液、6.8磷酸鹽緩沖液及pH7.2～7.4磷酸鹽緩沖液進行溶出曲線比對。（4）重現性試驗（批間均一性）是考察制劑工藝穩定性及溶出度方法重復性的一項重要指標，建議采用對三批樣品進行均一性考察。
通過溶出度均一性試驗（ 考察同一批樣品的溶出曲線）和重現性試驗（ 考察**少3批樣品的溶出曲線），確定合理的 溶出度測定取樣點和限度。
（二）溶出量測定方法的驗證
     溶出量測定常同含量測定，采用HPLC、UV方法。如溶出量測定所用的溶劑（溶出介質）與含量測定的溶劑不一致，溶出量測定濃度與含量測定濃度不一致，溶出度測定制劑為膠囊劑或需去除糖衣、薄膜衣后測定含量的片劑，則均需重新進行溶出量測定方法驗證。
     根據中G藥典附錄藥品質量標準分析方法驗證指導原則（附錄XIX A）溶出度測定方法的驗證與含量測定相同，包括準確度（回收率）、精密度、專屬性（輔料、膠囊殼等的干擾試驗）、線性和耐用性等。
     應該注意的是（1）溶出量測定方法學驗證中范圍與含量測定不同。含量測定范圍為測試濃度的80％～120％（回收率高、中、低常設為80％、100％、120％），對于溶出度，范圍規定為限度的±20％（回收率高、中、低常設為50％、限度濃度、100％）。（2）測定干擾2%以下可忽略不計，2～5%可考慮在限度上適當提高，超過5%以上測定方法不可取，如是空膠囊產生的應進行囊殼的消除試驗。空膠囊常僅對UV測定有干擾，藥典規定如空膠囊干擾大于標示量的25%，實驗無效，如干擾不大于標示量的2% ,可忽略不計。考慮膠囊殼的批次、來源不同，紫外吸收強度也各不相同，故干擾也常常不同。嚴格按照樣品測定的步驟，取6粒空白膠囊殼進行試驗，工作量大，且由于干擾不一，會給測定結果帶來誤差。故空膠囊干擾較大時，建議采用HPLC法測定。如曾發現，氟康唑膠囊溶出度UV法測定，部分企業空白膠囊干擾可達20％，嚴重影響數據的真實性，建議改為HPLC法測定。
    （三）濾膜吸附的驗證
     取樣過濾時，可能存在損失，故需進行濾膜吸附的驗證，大部分資料未進行該項試驗。
     中G藥典溶出度測定法對微孔濾膜的規定為“濾孔應不大于0.8μm，并使用惰性材料制成的濾器，以免吸附活性成分或干擾分析測定”。工作中常用濾膜有水系和有機系兩種，濾膜孔徑0.45μm、0.80μm。水系微孔濾膜通常為混合纖維素酯濾膜(WX)，不耐酸、堿、有機溶劑。使用前常需進行漂洗（水浸）處理，防止濾膜使用時未壓緊有氣泡入內，同時水浸也為了使膜充分溶脹，現有針式混合纖維素酯過濾器，可直接使用。有機系微孔過濾膜有尼龍（N6、N66）濾膜、聚偏氟乙烯（PVDF）濾膜、聚四氟乙烯（PTFE）濾膜等，也有針式過濾器，上述濾膜具有顯親水性，使用前不需預先濕潤，幾乎能與全部溶出介質相容，無纖維脫落等優點，但由于價格昂貴使用單位較少。
     判定吸附與否的方法可采用：(1)取溶出液過濾，舍去不同體積的初濾液后測定，觀察響應值的變化，了解被測藥物與濾膜的吸附情況。(2)取樣后，一部分不過濾，直接采用高速離心，取上清液測定。另一部分采用過濾法，取所得的續濾液測定，考察兩者間測定數據的差異。(3)取對照品溶液，經濾膜過濾后，與原溶液進行比較，觀察測定前后數據的變化。#p#分頁標題#e#
     發生吸附的品種往往是主藥均難溶于水（如他克莫司），制成制劑時一般需進行微粉化等處理，使原料藥粒徑變小，比表面能變大，靜電吸附能力增強，故與濾膜的吸附作用明顯；一些小規格制劑（如非那雄胺片）溶出液中主藥濃度低，達到飽和所需的初濾液體積大大增加，干擾也較大。一般認為吸附量在2%以下時可忽略不計，超過2%建議或在質量標準中明確注明濾膜規格或濾膜預處理方法（如煮沸1.5 h）、增加初濾液量（常規為5ml）或規定樣品高速離心后取上清液測定。
    （四）其他
     溶出度方法驗證除按規定的條件外，還應注意介質的脫氣、溫度控制，以及取樣位置等考察。介質的脫氣中G藥典規定必須進行，美G藥典不作硬性規定，一般認為介質是否脫氣對籃法影響較大，故美G藥典規定不停止轉動，用惰性物體靠在轉籃外壁及底部摩擦使氣泡破裂排去。使用槳法時，因樣品的位置不如轉籃法固定，使得檢查結果可能產生較大的差異，故必要時需進行兩種方法的比較。
 
提高溶出度的方法
1.原料微粉化
2.輔料的種類和來源，有時候G產的輔料確實就不好
3.難溶性藥物盡可能采用水溶性輔料 
4.更換崩解劑種類，用量，同時考慮采用內外混合加入崩解劑的方法
5.潤滑劑硬脂酸鎂的量如果很多，會影響溶出效果的，建議控制在0.2-1.0%之間，其含量如果在1%以上有時會嚴重影響溶出6改變生產工藝，微粉硅膠能吸附難溶解性藥物，可以用原料微粉后和微粉硅膠混合均勻在加入其它粉料，來采用二氧化硅吸附難溶性藥物作為增加溶解性的方法。將二氧化硅溶到粘合劑里面，利用二氧化硅吸附難溶性藥物作為增加溶解性的方法，可以增加主藥的比表面積可大大加快崩解某些藥物的溶出速率7.采用親水性黏合劑
采用聚乙烯吡咯烷酮（PVP）作黏合劑制成的顆粒，表面具親水性，壓片后水分易濕潤而滲入片劑內部，崩解快，有利于藥物的溶出。如研究人員利用PVP制成槲皮素固體分散體，使槲皮素在水中的溶解度增加7~110倍。而羥丙基甲基纖維素(HPMC)作為黏合劑可降低藥物的接觸角，使藥物易于潤濕，故能有效地改變片劑的二次崩解，從而顯著提高溶出度。
　　但是，一些采用淀粉漿作黏合劑進行濕法制粒的，則制劑溶出度明顯不理想。
G內生產的復方磺胺甲噁唑片（Co.SMZ）原用淀粉漿制粒，改用HPMC后，溶出速率從20分鐘的40%~50%上升**80%。
　　8運用適宜的助流劑
微粉硅膠（即無定形SiO2）早期被作為吸附劑，其吸水、吸油性能好，是帶負電荷的觸變膠，很輕，每克表面積為300～350平方米。對帶正電荷的藥物，它能在藥物表面形成負電膜，流動性佳，是親水性很強的難溶性物質，通過毛細作用來輔助崩解。
9添加表面活性劑
　　采用表面活性劑能增加片劑的潤濕性，使水分借毛細作用迅速滲透到片芯起到崩解作用，大大提高片劑的溶出性能。常用的有吐溫－80、十二烷基硫酸鈉等。
難溶性藥物一般疏水性強，而表面活性劑分子中的親油基團，可吸附在固體藥物表面，另一端的親水基因則能改善藥物的疏水性質，使片子達到理想的崩解效果，提高片子的溶出度。但十二烷基硫酸鈉具有強堿性，易造成上皮細胞充血甚**脫落，使用時應采用**小量。
10選用優質崩解劑
不論是水溶性還是難溶性藥物，其體外溶出與片劑的崩解性能有直接關系，崩解快，片劑中藥物的溶出就快。羧甲淀粉鈉（CMS-Na）具有快速吸水膨脹的特點，膨脹率為200%~300%，具有良好的崩解性和可壓性，能大大加快片子的崩解，顯著提高其溶出度。由于CMS-Na內加時不能產生很好的崩解性，而其在空氣中又易吸潮，其膨脹率會降低，因而使用時應在干混前在80℃下烘干。
　　交聯聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）流動性好，不溶解于水，但引濕性極強，堆密度小，比表面積較大，在片中分散均勻，加上強烈的毛細作用，水能迅速進入片劑中，促使網絡結構膨脹而產生崩解作用，崩解效果好。研究人員在麝香保心分散片的制備中，采用PVPP為崩解劑（2/3內加，1/3外加），既保證了分散片整片的崩解，也有利于崩解后顆粒的進一步分散。
　　交聯羧甲基纖維素鈉（CCMC-Na）為水溶性纖維素的醚，引濕性較大，由于交聯鍵的存在，其不溶解于水，能吸收數倍量的水發生膨脹而不溶化，具較好的崩解作用和可壓性。研究人員在制備單硝酸異山梨酯定時脈沖釋放片時發現，以CCMC-Na為崩解劑的片劑速崩后顆粒較細。
　　崩解劑的用量不宜簡單化理解，理論上是用量越多，膨脹性越好，但崩解時間的縮短并不與崩解劑的用量呈線性關系，因為當崩解劑含量超過8%時，片劑內部毛細管變粗，水分的快速滲透反而隔離了周圍細孔結構區，使其中的空氣不能及時逸出，阻止了水分進入細孔區。
11進行微粉化處理
我G研究人員范金紅等在對6種尼莫地平片劑的溶出度比較研究中證實，工藝對片劑溶出度的影響作用很大。
　　一般工藝制成的普通片劑普遍存在溶出性能差、生物利用度低的問題，直接影響臨床療效，而采用特殊工藝制成的尼莫地平分散片溶出速率卻大大提高。因此，制備工藝對制劑的溶出度會產生顯著的影響。
　　粒度對藥物的溶出性起決定作用。對原輔料進行微粉化處理，使其達到一定的粒度，可使混合后的主藥含量更為均勻，制得的片劑更為細膩均勻，片劑中有效成分的溶出速率也大為加快。同等重量的藥物，粒度越小，表面積越大，溶解越快，細粉比粗粉的**生物利用度提高20%。#p#分頁標題#e#
12不宜用搖擺式制粒
　　顆粒的粒度、均勻度、流動性影響著制劑的強度、重量差異和含量均勻度。
顆粒的粒度越小，壓出片的強度越大，而均勻度、流動性好的顆粒，才能保證重量差異小，藥物含量分布均勻，顆粒的第二次崩解好，從而改善藥物的溶出性能。
　　采用搖擺式制粒機的工藝由于采用滾軸往復搓、拌軟材，經擠壓出顆粒，制成的顆粒硬度較大，其崩解度、釋放度、二次崩解均成問題。
　　采用一步制粒法、濕法混合制粒可將混合、制軟材、分粒與滾圓制粒一次完成，制得的顆粒大小均勻、外觀圓整，流動性好，干燥后可得近似球形的細小顆粒。用這種顆粒制得的片劑往往片面光潔細膩，藥物溶出比較均勻。
13適度調節壓片壓力
在壓片時應著重于壓力、片重、硬度等的調節，壓力的大小可改變骨架片的密度，使片劑的比表面積、孔隙率和孔道率發生變化，從而影響藥物的釋放。一般情況下，壓力越大，片劑比表面積、孔隙率及孔徑減小，水分子進入片劑內部的速度變慢，崩解時間延長。但是，比表面積并不總是隨著壓力的增大而減小，一些藥物片劑存在一個表面積**大時的壓力（臨界壓力），在此壓力之前加壓，主要是顆粒或結晶的破碎，所以壓力越大，片劑比表面積越大，吸水速率快，一次崩解快。因此，在壓片時應著重于將壓力調整在適宜的度上。