一、片劑成型原理：
片劑的成型過(guò)程(幾種結(jié)合力)：
(1)在壓力下顆粒shou先發(fā)生相對(duì)移動(dòng)或滑動(dòng)，從而排列的更加合理，然后顆粒被迫發(fā)生塑性或彈性變形，使體積進(jìn)一步變形。
(2)部分顆粒破碎生成大量新的未被污染的顆粒，具有巨大的表面積與表面能，因此表現(xiàn)出較強(qiáng)的結(jié)合力以及靜電作用力，促使顆粒結(jié)合成具有一定孔隙率的片劑。
(3)顆粒受壓后發(fā)生熔融現(xiàn)象，壓力解除后形成“固體橋”。
二、制片的兩個(gè)重要前提條件：
即用于壓片的物料(顆粒或粉末)應(yīng)具有良好的可壓性與流動(dòng)性。
可壓性是指物料在受壓過(guò)程中可塑性的大小，可塑性大即可壓性好，易成型。對(duì)于可壓性不能滿足生產(chǎn)需要的物料，選擇可壓性好的輔料來(lái)調(diào)節(jié)或改善原物料的可壓性。良好的流動(dòng)性，可保證片劑的分劑量準(zhǔn)確。
三、影響片劑成型的主要因素：
1.藥物可壓性：(比較物料的塑性與彈性)塑性比較大時(shí)可壓性好，彈性大時(shí)可壓性差。彈性大小用彈性復(fù)原率來(lái)表示，即：
彈性復(fù)原率 = (Ht-H0)/H0×100%
H0為加壓狀態(tài)下的片劑的高度，Ht壓力解除后片劑的高度。
2.藥物的熔點(diǎn)及結(jié)晶形態(tài)：藥物的熔點(diǎn)低有利于固體橋的形成，即有利于片劑成型。立方晶系對(duì)稱性好，表面積大壓縮易成型。
3.黏合劑與潤(rùn)滑劑：黏合劑用量大片劑容易成型，但用量過(guò)大造成片劑硬度大，使其崩解、溶出困難;疏水性潤(rùn)滑劑用量過(guò)多，使粒子間的結(jié)合力減弱，造成片劑的硬度降低。
4.水分：顆粒中含有適量的水分或結(jié)晶水有利于片劑的成型，但含水量過(guò)多會(huì)造成黏沖現(xiàn)象。
5.壓力：一般情況下，壓力增加片劑的硬度會(huì)隨之增大，但當(dāng)壓力超出一定范圍后，壓力對(duì)片劑硬度的影響減小。另外加壓時(shí)間延長(zhǎng)有利于片劑的成型。
四、片劑的質(zhì)量問(wèn)題：
(一)裂片：片劑發(fā)生裂開(kāi)的現(xiàn)象叫做裂片(常發(fā)生頂裂或腰裂)
產(chǎn)生原因：
片劑的彈性復(fù)原率(與物料性質(zhì)有關(guān))及壓力分布不均勻是主要原因。
另外，粘合劑不當(dāng)或用量不足、細(xì)粉過(guò)多、顆粒過(guò)干、加壓過(guò)快均會(huì)造成裂片。
解決方法：
換用塑性大的輔料，適度干燥，選擇合適粘合劑與用量，減少細(xì)粉等。
(二)松片：指片劑的硬度不夠，稍加觸動(dòng)即散碎的現(xiàn)象稱為松片。
產(chǎn)生原因：
與壓力及粘合劑的用量等諸多因素有關(guān)。
解決方法：
調(diào)整壓力和適當(dāng)增加粘合劑。
(三)粘沖：指片劑表面被沖頭粘去一薄層或一小部分，造成片面粗糙不平或有凹痕的現(xiàn)象。
產(chǎn)生原因：
顆粒不夠干燥或物料易于吸潮、潤(rùn)滑劑選擇不當(dāng)或用量不足，
以及沖頭表面銹蝕或刻字粗糙不光等。
解決方法：
應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況而定。
(四)片重差異超限：片劑的重量超出藥典規(guī)定的重量差異允許的范圍。
產(chǎn)生原因：
粒的流動(dòng)性不好;
細(xì)粉過(guò)多或顆粒不均勻;
加料斗內(nèi)物料時(shí)多時(shí)少;
沖頭與模孔吻合不好。
解決方法：
改善物料流動(dòng)性等。
(五)崩解遲緩：指片劑不能在藥典規(guī)定的時(shí)限內(nèi)完全崩解或溶解
1.崩解機(jī)理
(1)片劑中可溶性成分多，因溶蝕而崩解;
(2)“固體橋”溶解，結(jié)合力消失;
(3)泡騰劑產(chǎn)氣作用;
(4)吸水膨脹(多數(shù)片劑)。
(5)潤(rùn)濕熱
2.影響崩解的因素
毛細(xì)管理論公式：L2 = Rγcosθ/2η.t
式中L：液體滲入毛細(xì)管的距離;R：毛細(xì)管半徑;γ：液體的表面張力;θ:液體與毛細(xì)管的接觸角;η：液體的黏度，t：時(shí)間。由公式可知，影響介質(zhì)滲入的主要參數(shù)有：毛細(xì)管數(shù)量(孔隙率)、毛細(xì)管半徑、液體表面張力與接觸角。
產(chǎn)生影響的主要因素是以下幾方面：
(1)原輔料的可壓性：原輔料的可壓性好，片劑的崩解性能差，適量加入淀粉可增大片劑的空隙率，增加吸水性，有利于片劑的崩解;
(2)顆粒的硬度：顆粒的硬度小影響片劑的孔隙率，近而影響片劑的崩解;
(3)壓片力：壓力大，片劑的孔隙率及孔隙徑小，片劑崩解速度慢;
(4)表面活性劑：加入表面活性劑，改變物料的疏水性，增加潤(rùn)濕性，有利于片劑的崩解;
(5)潤(rùn)滑劑：使用疏水性強(qiáng)的潤(rùn)滑劑，水分不易進(jìn)入片劑，不利于片劑的崩解，硬脂酸鎂;
(6)粘合劑與崩解劑：粘合力越大，崩解時(shí)間越長(zhǎng)，黏合劑粘合力大小順序：明膠>阿拉伯膠>糖漿>淀粉漿。
(7)崩解劑：見(jiàn)崩解劑部分。
(8)貯存條件：貯存環(huán)境的溫度與濕度影響片劑的崩解。
(六)溶出超限：片劑在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)未能溶出規(guī)定量的藥物，即為溶出超限或稱為溶出度不合格。
溶出理論：溶出服從Noyes-Whitney方程：dc/dt=kSCs
dc/dt為溶出速度;k為溶出速度常數(shù);s為溶出質(zhì)點(diǎn)暴露于介質(zhì)的表面積;cs為藥物的溶解度。
由公式說(shuō)明，產(chǎn)生溶出超限的原因是：崩解遲緩;藥物難溶。
解決方法：
(1)物微粉化：s值增大;
(2)制備研磨混合物：疏水性藥物與水溶性或親水性材料研磨混合，改變藥物的潤(rùn)濕性;
(3)制成固體分散體：改變藥物的粉散狀態(tài)，s值增大，有利于藥物的溶出;
(4)吸附于載體后壓片：藥物以分子態(tài)形式被吸附在載體表面，有利于溶出。
(七)片劑含量不均勻
所有造成片重差異過(guò)大的因素，均可造成片劑中藥物含量不均勻，此外小劑量片藥物含量不均勻的主要原因是：#p#分頁(yè)標(biāo)題#e#
1.混合不均勻
(1)主藥與輔料量的配比懸殊：
(2)主藥與輔料粒子大小相差懸殊：
(3)粒子的表面粗糙不易混勻：
(4)由于顆粒大小不等而對(duì)藥液的吸收量不同。
2.可溶性成分在干燥過(guò)程中的遷移
五、片劑的質(zhì)量檢查： (一)外觀
(二)片重差異
重量差異限度與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：
標(biāo)準(zhǔn)：超過(guò)限度的片不得多于2片，且1片不得超出限度1倍。糖衣片、薄膜衣片應(yīng)在包衣前檢查片心重量差異。
(三)脆碎度
用Roche脆碎度測(cè)定儀，通常脆碎度<1%為合格。
(四)崩解度
1.咀嚼片、緩、控釋片，不需要作崩解時(shí)限檢查。
2.標(biāo)準(zhǔn)：
普通壓制片：應(yīng)在15min內(nèi)全部崩解
薄膜衣片：應(yīng)在30min內(nèi)全部崩解
糖衣片：應(yīng)在60min內(nèi)全部崩解
腸衣片：先在鹽酸溶液(9→100)中檢查2h，每片不得有裂縫崩解或軟化現(xiàn)象，于pH為6.8的磷酸鹽緩沖液中1h內(nèi)應(yīng)全部崩解。
含片：應(yīng)在30min內(nèi)全部崩解或溶化。
舌下片：應(yīng)在5min內(nèi)全部崩解或溶化。
可溶片：水溫15℃~25℃，應(yīng)在3min內(nèi)全部崩解或溶化。
結(jié)腸定位腸溶片：pH為7.8~8.0的磷酸鹽緩沖液中60min內(nèi)全部釋放或崩解。
(五)溶出度或釋放度檢查
1.溶出度：是指藥物從片劑或膠囊等固體制劑在規(guī)定的介質(zhì)中溶出的速度和程度。凡檢查溶出度或釋放度的制劑，不在進(jìn)行崩解時(shí)限的檢查。
2.要求作溶出度檢查的片劑：
(1)含有在消化液中難溶的藥物片劑;
(2)與其他成分容易發(fā)生相互作用的藥物片劑;
(3)久貯后溶解度降低的藥物片劑;
(4)劑量小，藥效強(qiáng)，副作用大的藥物片劑。
3.藥物的溶出度可以反應(yīng)藥物在體內(nèi)吸收的情況，藥物體外溶出與體內(nèi)吸收具有相關(guān)性。
(六)含量均勻度檢查
含量均勻度：是指小劑量或單劑量固體制劑、半固體制劑和液體制劑的每片(個(gè))含量符合標(biāo)示量的程度。
需進(jìn)行含量均勻度檢查的制劑：
1.片劑、膠囊劑或注射用無(wú)菌粉末，每片(個(gè))標(biāo)示量小于10mg或主藥含量小于每片重量的5%者。
2.其他制劑，每個(gè)標(biāo)示量小于2mg或主藥含量小于每個(gè)重量的2%者，以及透皮貼劑均應(yīng)檢查均勻度。
3.藥物的有效濃度與毒副反應(yīng)濃度比較接近的品種或混勻工藝?yán)щy的品種，每片(個(gè))標(biāo)示量不大于25mg，也應(yīng)檢查均勻度。
4.復(fù)方制劑僅檢查符合上述條件的組分。
凡進(jìn)行含量均勻度檢查的制劑，不再進(jìn)行重(裝)量差異的檢查。
六、常用粘合劑：
某些藥物粉末本身具有黏性，加入適當(dāng)?shù)囊后w(多為乙醇水溶液)能誘發(fā)待制粒物料的粘性以利于制粒的液體，被稱為潤(rùn)濕劑;某些藥物粉末本身無(wú)粘性或粘性較小，需加入淀粉漿等黏性物質(zhì)，才能使其黏合起來(lái)，加入的黏性物質(zhì)稱為黏合劑。它們的作用都是使粉末黏合起來(lái)，故總稱為黏合劑。
常用粘合劑

種類 主要性能特點(diǎn)
是一種潤(rùn)濕劑，干燥溫度高，且
蒸餾水 易被物料吸收，發(fā)生潤(rùn)濕不均勻
現(xiàn)象，不適宜單獨(dú)使用
是一種潤(rùn)濕劑，乙醇濃度增大，
乙醇 潤(rùn)濕后產(chǎn)生的粘性降低，中藥浸
膏片常用乙醇作潤(rùn)濕劑 應(yīng)用 同淀粉（淀粉漿）及乙醇合用，不適于對(duì)水敏感的藥物。 適用于遇水易分解或遇水粘性太大的藥物。常用30～70%濃度乙醇
淀粉在水中受熱糊化而得，玉米
淀粉漿
淀粉的完全糊化溫度為77℃。
**常用的粘合劑和潤(rùn)濕劑，常用濃度8%～15%，
可用沖漿法（多）和煮漿法制得，**常用濃度為10%，濃度不宜直火加熱。
纖維素的羧甲基醚化物的鈉鹽，
視物料性質(zhì)而定。
羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）
溶于水，不溶于乙醇。**好在初步膨化與溶脹時(shí)加熱60~70℃。黏性較強(qiáng)，注意制得片劑硬度過(guò)大或崩解超時(shí)限。
常用于可壓性較差的藥物
羥丙纖維素HPC
纖維素的羥丙基醚化物，易溶于冷水，加熱**50℃發(fā)生膠化或溶脹現(xiàn)象
既可作濕法制粒的粘合劑，也可作粉末直接壓片的干粘合劑
應(yīng)用于水溶性及水不溶
甲基纖維素 MC
纖維素的甲基醚化物，水溶性好，形成粘性膠體溶液
性物料的制粒中，形成的顆粒壓縮成型性好，不隨時(shí)間變硬
纖維素的甲基醚化物，不溶于水，在乙醇等有機(jī)溶媒中溶解度
乙基纖維素EC
較大，用作對(duì)水敏感的藥物的黏合劑，對(duì)片劑的崩解及藥物釋放起阻滯作用。
羥丙甲纖維素HPMC
纖維素的羥丙甲基醚化物，易溶于冷水，不溶于熱水，崩解速度快，溶出快。
常用濃度2～5%，比較新型的粘合劑，作干粘合劑(直接壓片）
用于緩、控釋制劑的制備
其他黏合劑：5%～20%的明膠溶液;50%～70%的蔗糖溶液;3%～5%的PVP溶液。 沖漿法：淀粉+1-1.5倍冷水→攪勻→沖入全量沸水**半透明糊狀(常用于大生產(chǎn)、方便)
煮漿法：淀粉+全量冷水→蒸汽加熱→糊化(少用) 七、常用崩解劑：
崩解劑：是使片劑在胃液中迅速裂碎成細(xì)小顆粒的物質(zhì)。 3．2顆粒中油類物料太多，或混合不均勻，減少了顆粒間的粘合力。粘力小，就加大壓力造成裂片。
4．原料
4．1富于彈性的物料與纖維性藥物例如酵母或植物性藥物，本身彈性較強(qiáng)，解壓后體積膨脹而裂片。
4．2藥物本身的原因，如非那西汀、谷氨酸等藥物晶體，粘性極弱，必須破碎晶體，才可能避免裂片。
4．3潤(rùn)滑劑過(guò)多，反而會(huì)影響裂片，如硬脂酸鎂不可超過(guò)1%以上。
4．4個(gè)別藥品如鈣克斯片，硬脂酸鎂超過(guò)0。5%以上反而裂隙片。 粘沖
一、設(shè)備原因
1．一般
1．1沖頭使用已久，或保管不善，或沖頭生銹。
1．2沖頭揩拭不徹底，不完全干凈，清潔。
1．3沖頭有卷邊，或破裂。
1．4沖頭刻字太深，筆劃未成圓鈍形具有棱角。
1．5沖頭凹度太深了，在頂部容易粘沖。
2．壓力
2．1壓力不足，造成粘沖。
2．2調(diào)壓器未鎖緊。
2．3換批后未調(diào)整壓力。
3．其它：
3．1天氣潮濕。表面有少量水分附著。
3．2冷設(shè)備剛開(kāi)車時(shí)容易粘沖，時(shí)間打久了，設(shè)備熱了，粘沖消失。
3．3室內(nèi)相對(duì)濕度太高，應(yīng)降低在60%以下。
二、顆粒
1．制粒
1．1顆粒水分未烘干，或部分干，部分濕，特別是沸騰連續(xù)干燥，容易造成干濕不均。
1．2沸騰床抽力較大，旋風(fēng)分離器與布袋除塵器中回收細(xì)粉沒(méi)有烘干。
2．干燥
2．1顆粒太濕，沒(méi)有烘干，水分超過(guò)規(guī)定。
2．2干燥溫度驟然升高，使顆粒內(nèi)濕外干。
2．3干燥溫度過(guò)高藥品分解或溶化因而造成粘沖，如阿司匹林、APC。混合制粒時(shí)AP共熔。
3．配料
3．1顆粒混合不均勻，干濕不均。
3．2顆粒潤(rùn)滑劑量不足，或選擇不適當(dāng)。
3．3顆粒吸潮，如沒(méi)有裝膠口袋（特別是雨天）。
3．4顆粒放置太久，吸了潮，水分超標(biāo)。
4．原料
4．1藥物本身性質(zhì)：如柳酸鈉片只能用糊精，不能用淀粉，否則粘沖。
4．2個(gè)別片劑，如含鹽清涼片加入酒石酸在相對(duì)濕度75%時(shí)壓片無(wú)問(wèn)題，若改為枸櫞酸則粘沖嚴(yán)重。
4．3個(gè)別片劑如敵百蟲(chóng)，受壓時(shí)即溶化而粘沖，又如紅古豆醇酯片也有如此情況。
缺角
一、設(shè)備原因
1．一般
1．1中模有部分損壞
1．2上下沖與中模不配合，打出飛邊。經(jīng)振搖后產(chǎn)生缺角。
1．3上或下沖因故損壞，壓出片子突出一塊。雖不缺角，但也屬完整度不好類型。
1．4花盤擋片板安裝不當(dāng)，偏高了，將片子咬缺；
1．5花盤安裝不當(dāng)，移前了，片子還沒(méi)有完全推出來(lái)而撞缺。
1．6下沖升降調(diào)整未調(diào)整好，下沖過(guò)低，出片時(shí)撞缺了。
2．其他
2．1用大桶直接接片，片子下落距離過(guò)高。
2．2如片子下沖粘沖嚴(yán)重，也易缺角。
二、顆粒
1．一般
1．1顆粒制得不好，如粘合劑不足，淀粉糊不熟，以及攪拌時(shí)間不夠。
1．2顆粒過(guò)于堅(jiān)硬，壓出的片子易碎而缺角。
2．原料
2．1生藥纖維彈性較大，如處理不當(dāng)，則壓制片后往往經(jīng)不起振搖而缺角。
2．2藥物本身系晶體，特別是鱗片狀晶體，由于晶體表面光滑，降低其粘合能力，即可壓性較差，例如非那西汀如不破壞，極易缺角。
毛邊
一、設(shè)備原因
1．一般
二、顆粒
1．一般情況
1．1顆粒在烘干過(guò)程中未烘干，水分較多。
1．2顆粒在存放過(guò)程中受潮。
1．3顆粒潤(rùn)滑劑用量太少。
1．4潤(rùn)滑劑選擇不當(dāng)如采用硬脂酸鎂的效果就比滑石粉好。
1．5植物纖維性藥材，如中草藥藥片富有彈性，壓出片子易產(chǎn)生毛邊現(xiàn)象。 1．648%以上就產(chǎn)生毛邊。
2．特殊情況
2．1潤(rùn)滑劑本身質(zhì)量不合格，硬脂酸鎂未打粉過(guò)篩，造成潤(rùn)滑不良而成毛邊。 2．2個(gè)別產(chǎn)品如杜米芬喉片不能采用硬脂酸鎂作潤(rùn)滑劑，否則失效。采用其他潤(rùn)滑劑如不胺當(dāng)易易造成毛邊。
飛邊
一、設(shè)備原因
二、顆粒
1．顆粒過(guò)濕未烘干，水分超過(guò)規(guī)定。
2．顆粒吸潮，被擠壓，而成飛邊。
3．空氣濕度太大，使顆粒細(xì)粉迅速吸濕而被擠壓，形成飛邊。
4．整粒時(shí)加入揮發(fā)油較多，或采用吸油劑不當(dāng)，或混合不夠均勻，使顆粒受壓時(shí)，易被擠壓而成飛邊。
不崩解
一、設(shè)備原因
二、顆粒
1．制粒
1．1粘合劑粘性太強(qiáng)，或選擇不當(dāng)。
1．2粘合劑用量過(guò)多#p#分頁(yè)標(biāo)題#e#
1．3攪拌時(shí)間太長(zhǎng)，顆粒硬度過(guò)大
1．4內(nèi)崩解劑用量太少或不足。
2．干燥
2．1干燥溫度過(guò)高干燥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)影響顆粒過(guò)干，過(guò)硬，造成加大壓力，從而影響崩解
2．2顆粒干燥不充分或不夠時(shí)間，造成粘性太強(qiáng)。
3．配料
3．1外崩解劑用量不足或不用造成崩解不良。
3．2崩解劑未混合均勻，造成部分片子不崩解。
3．3崩解劑不完全干燥，吸水力不強(qiáng)。如淀粉不干。
4．原料
4．1主料本身粘性太強(qiáng)，崩解選擇不當(dāng)，如四環(huán)素。
4．2部分顆粒干燥溫度過(guò)高面熔融，造成崩解不好，如阿司匹林
4．3部分原料含有結(jié)晶水，如溫度過(guò)高，烤掉結(jié)晶水就影響崩解。如SG片。
4．4疏水性潤(rùn)滑劑用量過(guò)多，過(guò)大就會(huì)影響崩解，如硬脂酸鎂用量不能過(guò)多。
5．特殊情況
5．1粘合劑糊精質(zhì)量因故變化，如轉(zhuǎn)化率升高合粘性增強(qiáng)，造成大批顆粒崩解不合格，如轉(zhuǎn)化率不夠粘性減弱，則造成大批顆粒松片。
5．2個(gè)別產(chǎn)品在沸騰床制粒干燥，由于顆粒比烘箱結(jié)實(shí)，壓片時(shí)不注意即崩解不合格，如SM2、SMP片，曾出現(xiàn)如此情況。
重申差異不合格
一、設(shè)備原因
1．沖頭
1．1下沖長(zhǎng)短不一，打出片子有輕有重
1．2下訓(xùn)因故下得不好，裝量減少
1．3重量調(diào)節(jié)器設(shè)計(jì)不善
2．壓力
2．1加顆粒時(shí)未經(jīng)常保持漏斗裝滿，未保持一定壓力，造成填充有緊有松。
2．2長(zhǎng)期不加顆粒，加粒時(shí)又加太滿。
3．漏斗，花盤
3．1漏斗打空，壓力減少，填充度減少，**后顆粒越來(lái)越少。
3．2花盤堵塞，或漏斗顆粒架橋。
3．3雙軌道片機(jī)，這邊堵了，那邊沒(méi)有堵。
3．4打0。5G左右大片時(shí)，車速過(guò)快，中模未裝滿。
3．5設(shè)備本身問(wèn)題，如老式33型壓片機(jī)片子極易跳入花盤。