本文詳盡闡述了如何科學(xué),客觀地?cái)M定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶出度試驗(yàn)各參數(shù),并廓清了擬定出發(fā)點(diǎn)和控制要素,為如何使該試驗(yàn)法的擬定體現(xiàn)出制劑的內(nèi)在品質(zhì)提供了佐證與參考。
溶出度試驗(yàn)作為“評價(jià)固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的靈魂與核心”，隨著人們對該項(xiàng)技術(shù)的不斷研究與深入，對其認(rèn)識與理解亦在不斷發(fā)展與變化著。現(xiàn)今，該試驗(yàn)不僅具有為建立體內(nèi)外相關(guān)性而設(shè)立的宗旨，且已成為證明藥物體內(nèi)釋放特性的一種簡單、廉價(jià)而不失嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)室檢測方法。
“在多種pH值溶出介質(zhì)中溶出曲線（本文的“溶出度曲線”包含釋放曲線，以下同）的測定以及比對”更是成為“剖析”固體制劑內(nèi)在品質(zhì)一種重要手段，成為固體制劑內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外在的一種“表象”、“映射”與“載體”，成為在仿制藥“殊途同歸”的研發(fā)進(jìn)程中提高生物等效性（BE）試驗(yàn)成功率所歷經(jīng)的必由之路，甚**成為該品種在其工藝與處方完全成熟、持續(xù)進(jìn)行多批大規(guī)模生產(chǎn)后，所擁有的特定特征“指紋圖譜”。總之，“多條溶出曲線的測定”可在與固體制劑品質(zhì)相關(guān)的所有環(huán)節(jié)上均發(fā)揮出舉足輕重的作用。
本文將就個(gè)人工作經(jīng)驗(yàn)與感悟，詳盡闡述仿制藥如何制訂溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。無論是《藥品注冊管理辦法》中的三類新藥（已在G外上市銷售但尚未在G內(nèi)上市銷售的藥品）還是六類新藥（已有G家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑），兩者**區(qū)別就是有無“可參照的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”，但均請按照以下思路進(jìn)行。
既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可參照性
關(guān)于六類仿制藥，實(shí)驗(yàn)者肯定會查詢到相關(guān)參考文獻(xiàn)，如各G藥典、G家藥監(jiān)局標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、《日本橙皮書》、美GFDA公布的溶出曲線數(shù)據(jù)庫、日本仿制藥技術(shù)申報(bào)資料概要等，由于這些標(biāo)準(zhǔn)本身具有局限性、歷史性和利益性，因此jue不建議實(shí)驗(yàn)者對原研品不經(jīng)剖析就直接擷取，即便是G外藥典或進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，制訂者也不應(yīng)盲目迷信。這正是G家藥品審評中心自2008年起就反復(fù)提出“仿產(chǎn)品不是仿標(biāo)準(zhǔn)”宗旨的核心要素之一（對于口服固體制劑，還有一要素為“有關(guān)物質(zhì)”）。
購買原研品
六類仿制藥，均可購買到進(jìn)口品或原研廠在G內(nèi)合資企業(yè)產(chǎn)品。三類新藥（其實(shí)也是仿制藥），研發(fā)者必須想盡辦法購買來原研品，可通過私人關(guān)系帶入，或通過“世界藥房”網(wǎng)站、“白求恩藥房”網(wǎng)站等中介獲取，還可向G家藥監(jiān)局注冊司申請“一次性進(jìn)口”批件（少量、僅用于研發(fā)）等多種方式。jue不應(yīng)以購買不來為借口，“天馬行空、閉門造車”地進(jìn)行處方開發(fā)與制劑工藝研究；且購買時(shí)應(yīng)盡可能獲取不同時(shí)間段的多個(gè)批號樣品（如出廠不久的和臨近效期的）。
將購買來的原研品作為0個(gè)月計(jì)，放入冰箱內(nèi)冷藏。對于研發(fā)者，強(qiáng)烈建議與仿制品同時(shí)進(jìn)行6個(gè)月穩(wěn)定性考核，每一時(shí)間點(diǎn)樣品取出后均放入冰箱冷藏，直**6個(gè)月結(jié)束。shou先測定**終時(shí)間點(diǎn)的多條溶出曲線（當(dāng)然還有有關(guān)物質(zhì)），觀測與0個(gè)月相比的變化情形，再酌情考慮是否需測定其他時(shí)間點(diǎn)樣品，從而根據(jù)原研品溶出曲線波動情況對自身仿制品的研發(fā)和品質(zhì)做出正確判斷與準(zhǔn)確評估。
多條溶出曲線剖析原研品
在進(jìn)行溶出曲線測定前，一定要先進(jìn)行以下三項(xiàng)工作。
“pH值-溶解度”曲線的測定
取過量原料藥（可為預(yù)經(jīng)微粉化處理），置8支具塞試管中，分別加pH1.0、……、8.0溶出介質(zhì)適量，置37℃水浴振蕩過夜，形成過飽和溶液，取出后濾過，取續(xù)濾液經(jīng)HPLC法測得溶解度，繪制曲線。對于難溶性藥物，對照品溶液可酌情采用純甲醇或純乙腈配制。
該曲線的繪制可提供眾多信息：如與X軸平行，說明各pH值溶解度幾近一致，由此可預(yù)測多條溶出曲線應(yīng)重合；如曲線上有陡峭變化、甚**是有數(shù)量級差異，則可揭示多條溶出曲線形狀必會有所差異（即高低錯(cuò)落），**低的那條曲線一定是溶解度**低的pH值介質(zhì)，這為制劑研發(fā)方向提供了針對性與佐證素材。
當(dāng)出現(xiàn)主成分在某pH值介質(zhì)中極不穩(wěn)定、溶解后即迅速分解，無法測定的情況，則該介質(zhì)溶解度可不測定，其溶出曲線亦可免做。
pKa值的查詢與測定
pKa值也十分重要，可通過查詢或測定獲得。測定法可參照以下三篇文獻(xiàn)。若該值未涵蓋于四條標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線pH值范圍，則研發(fā)時(shí)第5~6條溶出曲線就應(yīng)測定該pKa值所對映的pH值介質(zhì)或以上“pH值-溶解度曲線”上急劇變化的pH值，這些pH值溶出曲線的測定對于仿制制劑研發(fā)和曲線比對均具有十分重要的意義。
主成分在各溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性
為獲得準(zhǔn)確試驗(yàn)數(shù)據(jù)，該驗(yàn)證必不可少。建議取原料藥粉末配制的溶液即可，無需取樣品溶出液。
采用溶出曲線“剖析”原研品
請參見張啟明、謝沐風(fēng)撰寫的《采用多條溶出曲線評價(jià)口服固體制劑的內(nèi)在質(zhì)量》一文。
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各參數(shù)的制訂
在進(jìn)行了以上對原研品和仿制品多pH值溶出介質(zhì)中溶出曲線的測定后，才能科學(xué)客觀、合理全面地制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。具體闡述如下：
溶出介質(zhì)的選擇
速釋制劑：shou先應(yīng)滿足在該介質(zhì)中**終溶出量達(dá)85%以上，然后可按下列情況分別選取。 根據(jù)該藥物在體內(nèi)吸收主要消化道部位的生理pH值（適用于一般情況）； 能在一定程度上反映體內(nèi)外相關(guān)性的pH值（適用于創(chuàng)新藥）； **能體現(xiàn)不同來源制劑間彼此差異的pH值（適用于標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正/藥典起草、尤適合于我G大量仿制藥存在情形）； **能反映生產(chǎn)工藝變化、偏差的pH值（適用于企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，用于批間樣品品質(zhì)均一性的評價(jià)）； 溶出曲線中**低的pH值（適用于企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，用于應(yīng)對G家市場檢查與監(jiān)督）； 溶出數(shù)據(jù)精密度更佳的pH值（某些樣品在**介質(zhì)中精密度不佳時(shí)、更換為精密度更為理想的介質(zhì)）。
當(dāng)多條溶出曲線重合時(shí)（各時(shí)間點(diǎn)溶出量相差不超過10.0%），《日本橙皮書》傾向**“水”。其出發(fā)點(diǎn)為：雖然水的pH值和表面張力會因來源不同而改變，且在試驗(yàn)過程中也可能會因藥物影響或者溶解入二氧化碳使溶出行為發(fā)生變化，但考慮到上述可能性較小，且可通過事先驗(yàn)證予以探明，故秉承環(huán)保、提高試驗(yàn)效率等出發(fā)點(diǎn)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中**水。而美G藥典鑒于以上問題的存在，傾向采用帶有pH值的介質(zhì)。筆者更傾向日本作法，因水的pH值范圍5.0~7.0已被上述多條溶出曲線的pH值所涵蓋。當(dāng)多條溶出曲線不重合，則可根據(jù)上述各針對性酌情擬定。
腸溶制劑：注意應(yīng)該規(guī)定酸中介質(zhì)（pH 1.0~1.2）和堿中介質(zhì)（pH 6.8~7.2）釋放量的測定。酸中釋放量的測定現(xiàn)今愈發(fā)傾向通過測得準(zhǔn)確數(shù)據(jù)予以表達(dá)、而非肉眼觀察外觀形狀進(jìn)行控制（日本橙皮書皆采用此法），通常規(guī)定2 h不得過10%。為防止藥物在年輕人體內(nèi)發(fā)生過量釋放，甚**在該階段可故意采用高轉(zhuǎn)速（如100轉(zhuǎn)），以進(jìn)一步探明藥物的內(nèi)在優(yōu)良品質(zhì)。
如主成分溶出后在酸性介質(zhì)中不穩(wěn)定旋即降解，即便立即測定也無法準(zhǔn)確評估時(shí)，建議測定溶出杯中剩余固體顆粒所含主成分量，隨后用測得百分含量減去剩余百分含量，再除以測得百分含量，即為酸中釋放百分量。
現(xiàn)今，隨著市場上銷售的腸溶衣輔料已皆可在pH1.0~3.0范圍內(nèi)包裹住藥片，使主成分釋放量合格，而經(jīng)研究表明：人體內(nèi)胃環(huán)境，隨年齡增長胃酸分泌逐漸減少（胃內(nèi)pH值范圍1.2~7.6），如此再在pH 1.0~1.2范圍內(nèi)測定已顯得毫無意義，故現(xiàn)今開始逐步測定pH4.5介質(zhì)，規(guī)定依然是不得過10%溶出量。英G藥典自2008年始，“奧美拉唑腸溶膠囊/片”的制訂原則便是以此為依據(jù)，這樣的測定更有針對性和實(shí)用性，值得我們學(xué)習(xí)和借鑒。
堿中釋放量同速釋制劑：需要注意的是，腸溶衣對紫外測定時(shí)常有干擾，故強(qiáng)烈建議采用紫外-兩點(diǎn)相減法或HPLC法，否則極易出現(xiàn)溶出量均值高于含量3.0%以上的情況。
緩控釋制劑
shou先應(yīng)滿足在該介質(zhì)中**終溶出量達(dá)80%以上。當(dāng)體外多條釋放曲線重合時(shí)（酸中僅測定2h即可），建議**水（pH5.0~7.0）作介質(zhì)，既經(jīng)濟(jì)又方便。jue不建議采用酸性介質(zhì)，因任何人體內(nèi)的十二指腸**小腸消化道器官是不存在該值的；也不建議參照人體內(nèi)消化器官的標(biāo)準(zhǔn)值（pH1.0~1.2、4.0~4.5、6.8）采用不同時(shí)段、不同溶出介質(zhì)（不斷調(diào)試）的費(fèi)時(shí)費(fèi)力方式、且此方式實(shí)驗(yàn)誤差較大。當(dāng)體外多條釋放曲線不重合時(shí)，建議選擇**終溶出量達(dá)80%以上的、**慢的那個(gè)pH值介質(zhì)。
介質(zhì)中胃蛋白酶和胰蛋白酶的加入
一般情況下，不建議在溶出介質(zhì)中添加這些酶。但如某些藥物必須飯后服用、且生物等效性試驗(yàn)需在“進(jìn)食”狀態(tài)下進(jìn)行時(shí)，則在仿制藥研發(fā)中必須進(jìn)行“溶出介質(zhì)中分別添加胃蛋白酶和胰蛋白酶的比對研究”，此時(shí)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中亦應(yīng)加入。另外，當(dāng)硬膠囊劑使用囊殼為明膠膠囊時(shí)，為避免產(chǎn)生交聯(lián)現(xiàn)象影響溶出，也可加入，但需進(jìn)行驗(yàn)證。
取樣時(shí)間點(diǎn)與限度的制訂
普通制劑
以**次出現(xiàn)溶出量均在85%以上的兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，且該兩點(diǎn)溶出量差在5%以內(nèi)時(shí)（即出現(xiàn)“平臺期”），取前一時(shí)間點(diǎn)作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中取樣時(shí)間點(diǎn)，并將該點(diǎn)溶出量減去15%作為溶出限度。這就將“之前我們通常認(rèn)為的‘溶出度取樣時(shí)間點(diǎn)常選擇溶出曲線拐點(diǎn)處后推10~20 min’”的原則予以明確化和具體化，“拐點(diǎn)處后的10~20 min”即為溶出飽和“平臺期”。由此便可推斷出：溶出限度一般僅有70%、75%、80%、85%四個(gè)數(shù)值。如設(shè)立**時(shí)間點(diǎn)為20 min，由于其不為刻鐘的整數(shù)倍，一般提高**15min，但限度可僅減去10%。
當(dāng)出現(xiàn)采用50轉(zhuǎn)、溶出曲線緩慢上升、**60min后才出現(xiàn)平臺期（研究時(shí)需測定到360min）時(shí)，會出現(xiàn)取樣時(shí)間點(diǎn)過于滯后的情形，這不利于產(chǎn)品的日常檢驗(yàn)。此時(shí)為提高試驗(yàn)效率，可適當(dāng)放寬參數(shù)（如加大轉(zhuǎn)速）或采用溶出更快的介質(zhì)，使60min前出現(xiàn)平臺期，即不建議擬定60min后的取樣時(shí)間點(diǎn)。但前提是，這些調(diào)整“不應(yīng)弱化針對不同來源制劑間內(nèi)在品質(zhì)的區(qū)分力（如采用增加轉(zhuǎn)速方式）”或“無法建立體內(nèi)外相關(guān)性介質(zhì)（更換的介質(zhì)也必須具有體內(nèi)外相關(guān)性的特質(zhì)）”。
緩/控釋制劑
應(yīng)**少設(shè)定3個(gè)時(shí)間點(diǎn)（服用方式**2次）或4個(gè)時(shí)間點(diǎn)（服用方式**1次）：**點(diǎn)為避免“突釋”，應(yīng)設(shè)定為試驗(yàn)1~2h后或溶出量相當(dāng)于標(biāo)示量10%~30%時(shí)間點(diǎn)；第二點(diǎn)是為考察藥品溶出特性，該限度應(yīng)設(shè)定在溶出量約50%時(shí)間點(diǎn)；**后一點(diǎn)是為確保藥物溶出量超過80%時(shí)間點(diǎn)。如擬定4點(diǎn)，第2、3、4時(shí)間點(diǎn)的溶出量應(yīng)分別約為40%、60%和80%溶出量。
任何一點(diǎn)的擬定范圍均勿超過標(biāo)示含量的20%，且各點(diǎn)溶出限度交叉范圍建議勿超過5%，除非體內(nèi)特征可顯示出相應(yīng)的可接受性和波動性。對于零級釋放產(chǎn)品，因其釋放曲線為“一條直線”，故還應(yīng)增加每小時(shí)釋放量的規(guī)定（即斜率規(guī)定），“硝苯地平控釋片進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（拜耳出品）”中就有6%~8%/h的嚴(yán)格規(guī)定。
治療窗狹窄藥物
為防止“突釋”，愈發(fā)傾向采用兩點(diǎn)法測定。一可采用“5或10min的**點(diǎn)溶出量不得大于某一限度（以控制突釋），第二點(diǎn)規(guī)定一定時(shí)間內(nèi)溶出不得小于某一限度以保證溶出完全”的作法（如《日本橙皮書》中卡馬西平片擬定為5min不得過60%和30min不得少于70%）；二可采用緩控釋制劑擬定法：**點(diǎn)規(guī)定5或10min時(shí)溶出量為一限度范圍而非一上限，以保證其溶出曲線呈現(xiàn)“緩慢上升性”（如美G藥典卡馬西平片規(guī)定：10min釋放量應(yīng)為30%~50%，45min時(shí)不得少于75%），該規(guī)定亦可有效防止處方中加入大量表面活性劑或增溶劑的“投機(jī)取巧”作法。
各G制訂的技術(shù)指導(dǎo)原則中收載的此類藥物清單如下：氨茶堿、茶堿、膽茶堿、雙羥丙茶堿、苯妥因鈉、丙戊酸、炔雌醇/孕酮制劑、地高辛、洋地黃毒甙、華法令鈉、甲磺酸異他林吸入氣霧劑、卡馬西平、可樂定透皮貼劑、磷酸丙吡胺、硫酸胍乙啶、硫酸奎尼丁、硫酸哌唑嗪、硫酸異丙腎上腺素、米諾地爾、撲米酮、碳酸鋰、鹽酸克林霉素、鹽酸可樂定、鹽酸普魯卡因胺、左甲狀腺素鈉、環(huán)孢霉素A、他克莫司、西羅莫司、丙戊酸/丙戊酸鈉等。
裝置的選擇
建議**通用性強(qiáng)、耐用性好、廣泛普及的籃法與槳法。膠囊劑**籃法、片劑**槳法。對于不易采用籃法（如發(fā)生堵塞籃法孔隙、或樣品塌陷于籃底底、或粘附于籃頂）、且易漂浮于液面的制劑，可考慮采用槳法、加沉降籃；對于采用了粘附性較強(qiáng)輔料的緩釋制劑，極易發(fā)生試驗(yàn)過程中始終粘附于溶出杯不同部位、而使溶出數(shù)據(jù)均一性較差的情況時(shí)，更推薦采用沉降籃。jue不建議采用自制沉降裝置，因其制作的不規(guī)范性會導(dǎo)致數(shù)據(jù)的難以重現(xiàn)性。
不推薦使用非法定或非標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)裝置。如確實(shí)有必要采用，應(yīng)提供詳盡驗(yàn)證資料和充足理由，并充分驗(yàn)證其必要性與質(zhì)量可控性（即實(shí)驗(yàn)室間的可操作性、耐受性和易重現(xiàn)性）。如美G藥典第3~7法，決不能因價(jià)格昂貴而自行設(shè)計(jì)組裝，且由于其現(xiàn)階段該儀器尚難以推廣和普及，故筆者建議勿采用。如經(jīng)典的籃法與槳法無法正確表達(dá)出該樣品體外溶出特征，可在此基礎(chǔ)上進(jìn)行改裝，如針對栓劑或陰道制劑的體外溶出度研究與測定，即如此。
轉(zhuǎn)速的擬定
既有觀念的錯(cuò)誤
由于50轉(zhuǎn)的攪拌強(qiáng)度與中老年人體胃腸道蠕動強(qiáng)度相當(dāng)，且患者大多為中老人群，故**該轉(zhuǎn)速。現(xiàn)今G內(nèi)仍普遍認(rèn)為槳板法/50轉(zhuǎn)≈轉(zhuǎn)籃法/100轉(zhuǎn)，其實(shí)這是錯(cuò)誤的。筆者在日本G家藥檢所進(jìn)修期間，經(jīng)導(dǎo)師指教、并親自采用USP溶出度校正片實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，結(jié)果為：**弱級，槳板法/50轉(zhuǎn)≈轉(zhuǎn)籃法/50轉(zhuǎn)（樣品在籃內(nèi)）≈轉(zhuǎn)籃法/100轉(zhuǎn)（樣品在籃外、即沉于杯底）；中級，槳板法/75轉(zhuǎn)≈轉(zhuǎn)籃法/75轉(zhuǎn)（樣品在籃內(nèi)）≈槳板法/50轉(zhuǎn)（樣品置于沉降籃內(nèi)）；**強(qiáng)級，槳板法/100轉(zhuǎn)≈轉(zhuǎn)籃法/100轉(zhuǎn)（樣品在籃內(nèi)）≈槳板法/75轉(zhuǎn)（樣品在沉降籃內(nèi)）。
由此猜測可能是當(dāng)年我G引入溶出度試驗(yàn)時(shí)將英文譯錯(cuò)所致，當(dāng)樣品置于沉降籃內(nèi)，在試驗(yàn)過程中始終處于杯底，由此受到的外來渦旋力將大于樣品任意漂浮或停滯于杯中某處，故其級別比不置于沉降籃內(nèi)高出一級。
需放寬試驗(yàn)參數(shù)時(shí)
不能隨意采用高于50轉(zhuǎn)速，因?yàn)檫@將極大地弱化對不同制劑/處方溶出行為的區(qū)分力。對于有必要放寬溶出度試驗(yàn)參數(shù)的情況，應(yīng)分別考察轉(zhuǎn)速為75~100轉(zhuǎn)和加入表面活性劑兩種方式，以更好地建立起體內(nèi)外相關(guān)性和能區(qū)分不用來源制劑內(nèi)在品質(zhì)優(yōu)劣。
目前傾向于采用“不提高轉(zhuǎn)速、加入表面活性劑”方式，由于中老年患者胃腸道蠕動雖較弱，但體內(nèi)存在膽堿類物質(zhì)，可用表面活性劑表達(dá)。但當(dāng)樣品在杯底出現(xiàn)錐度堆積、呈“小山狀”時(shí)，則傾向加大轉(zhuǎn)速、而非加入表面活性劑方式。
表面活性劑添加濃度研究應(yīng)從0.01％（w/v）起板、按照1、2、3、5級別逐步增加去“剖析”原研制劑（即逐步試驗(yàn)0.01%、0.02%、0.05%、0.1%、0.2%、0.5%、1.0%、2.0%和3.0%，9個(gè)濃度；另外，配制溶出介質(zhì)、溶解表面活性劑以及無機(jī)鹽時(shí)，一定要采用加熱煮沸方式，切忌采用振搖或超聲），不建議采用3.0%以上濃度。當(dāng)兩級別間溶出曲線差異較為顯著時(shí)，則應(yīng)適當(dāng)增加中間濃度以進(jìn)一步研究。需強(qiáng)調(diào)的是：jue不建議不經(jīng)以上“循序漸進(jìn)”，而根據(jù)“漏槽條件”推斷出某濃度便直接擷取。
研究時(shí)應(yīng)注意不同來源的表面活性劑可能會對試驗(yàn)結(jié)果帶來顯著性差異情況，如十二烷基硫酸鈉（SDS）的使用，現(xiàn)今愈發(fā)傾向在研究時(shí)采用市場某一主流品牌（分析級），并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中注明，以使其后試驗(yàn)的重現(xiàn)，jue不建議研究時(shí)采用市場上多個(gè)品牌、在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中不注明的作法，費(fèi)時(shí)費(fèi)力、且導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果無法預(yù)料。
綜上所述，若質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未制訂50轉(zhuǎn)或采用了添加表面活性劑的介質(zhì)，就應(yīng)在研發(fā)資料和起草說明中予以詳盡驗(yàn)證和闡述。
**極端試驗(yàn)條件
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中擬定的**極端條件建議為：槳板法/100轉(zhuǎn)、溶出介質(zhì)中加入3.0%表面活性劑。因目前上市的所有原研制劑，在此條件下產(chǎn)品溶出介質(zhì)皆可達(dá)到85%（或80%）溶出量；且在該條件下，如任何一個(gè)介質(zhì)中皆未有85%以上溶出量，亦可推斷該制劑猶如“石頭般堅(jiān)硬”，如此制劑在人體內(nèi)的生物利用度也就可想而知了，這一點(diǎn)對于創(chuàng)新藥的制劑研發(fā)具有很強(qiáng)的指導(dǎo)意義。
溶出介質(zhì)中嚴(yán)禁添加有機(jī)溶劑。因?yàn)檫@將極大地降低體內(nèi)外相關(guān)性，嚴(yán)重背離溶出度試驗(yàn)應(yīng)用理念，是典型的“為了溶出合格而設(shè)定”的標(biāo)準(zhǔn)；同時(shí)對于人體而言，是不可能“先喝2兩白酒再吃藥的”。遺憾的是，G內(nèi)的一些質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)仍有這樣的品種存在，值得深思。
若確實(shí)找不到一個(gè)理想溶出條件，說明現(xiàn)今的制劑手段尚無法解決該原料藥的溶解性，尚無法開發(fā)成適合人體吸收的制劑，此時(shí)則應(yīng)果斷、明智地放棄，使之休眠，直**開發(fā)出可解決其生物利用度的輔料。
特例
pH值特例：鑒于3.0%表面活性劑的加入，對于配制和試驗(yàn)操作皆會帶來極大困難，此時(shí)若在pH大于8.0的介質(zhì)中（即溶解度顯著提高的pH值）可找到一個(gè)較為溫和試驗(yàn)條件下**終溶出量達(dá)85%以上，則推薦采用該pH值，即便該值已背離人體正常生理值。美G藥典中“阿維A酸膠囊”采用“籃法/100轉(zhuǎn)，pH9.6~10.0緩沖液中加3.0%SLS（十二烷基磺酸鈉）作溶出介質(zhì)，900ml，30min，85%限度”的條件就是出于該考慮。
轉(zhuǎn)速特例：不推薦采用低于50轉(zhuǎn)的條件，除非針對特定劑型或特定工藝。如中G藥典“布洛芬緩釋膠囊”擬定30rpm。此時(shí)則應(yīng)格外注意儀器適用性，曾發(fā)現(xiàn)不同儀器間測定結(jié)果存在顯著差異情況（即低轉(zhuǎn)速下顯示出儀器間性能差異性）。又如懸浮劑一般采用25~50rpm，但對于出現(xiàn)錐度堆積的情況，可通過適當(dāng)增加槳速予以改善。
體積選擇
統(tǒng)一設(shè)定為900ml或1000ml。900ml與人體消化道內(nèi)的體液總體積較為接近，1000ml則是為便于計(jì)算。其他體積均無必要選擇。
**于中G藥典收載的第三法——小杯法，是特定歷史時(shí)期產(chǎn)物（當(dāng)時(shí)液相不普及，對于小規(guī)格制劑，即便采用5cm吸收池，仍無法滿足紫外吸收度應(yīng)達(dá)0.2的**低要求，于是在第二法的基礎(chǔ)之上衍生改良而來）。由于該法不滿足當(dāng)初設(shè)計(jì)溶出儀時(shí)所追求的漏槽條件，更不符合大杯法所應(yīng)具有的流體力學(xué)特征，故截**目前其他各G藥典均未采用。現(xiàn)今，隨著液相色譜儀在G內(nèi)已完全普及，即便再小規(guī)格，亦可通過各種措施解決準(zhǔn)確測定問題，因此，即便既有G內(nèi)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定該法，因原研制劑在研發(fā)和質(zhì)量控制時(shí)從未采用過該法，故強(qiáng)烈建議實(shí)驗(yàn)者一律改為大杯法。
投樣量
之前曾有為滿足樣品**低定量限需要，采用一杯內(nèi)投入2片作法，現(xiàn)今采用HPLC法已皆可解決，故投樣原則必須遵循單片樣品方式。對于多計(jì)量的顆粒劑、混懸液、干混懸劑等機(jī)型，可采用一次單位服用量投入。投入方式可采用：混勻后立即傾入已標(biāo)化的、帶有刻度的試管中5~10ml，即刻用滴管加樣品**刻度，傾入溶出杯中，并用溶出杯中液體清洗試管。
測定法
無論采用何法檢測，均應(yīng)牢固樹立“研發(fā)階段測定法與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)測定法應(yīng)區(qū)別對待”的科學(xué)理性理念。
研發(fā)時(shí)測定法
研發(fā)時(shí)，溶出測定工作量十分巨大，具不完全統(tǒng)計(jì)：速釋制劑仿制藥研發(fā)需測定約500條溶出曲線、緩控釋制劑需測定約1000條。如采用紫外法測定，就會有因需不斷篩選處方而采用各種/各來源輔料對紫外測定干擾的擔(dān)憂和為滿足紫外檢測需達(dá)0.2~0.8吸收度要求、而采取繁瑣稀釋步驟等的顧慮，故強(qiáng)烈建議采用HPLC法。
目前市售的G產(chǎn)“光纖全自動測定溶出儀”、將光纖探頭插入溶出杯中直接測得一條完整曲線（可每隔20s測定），雖是采用紫外法測定，但由于其數(shù)據(jù)處理程序中已設(shè)定了各種校正法去確保排除各種情形的輔料干擾，故值得肯定與推薦。
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)測定法
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測僅是一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)、一個(gè)限度，工作量很小，故為考慮測定的方便性，在排除輔料干擾的前提下，可考慮采用紫外法測定；但如含量測定為液相，筆者則建議采用液相，尤其是對于膠囊劑、薄膜衣片、腸溶制劑和緩控釋制劑（囊殼、薄膜衣、腸溶衣、緩控釋制劑輔料極易干擾紫外測定）更是如此。
溶出度均值如超出含量2.0%以上，則說明有干擾，此時(shí)就會有不合格樣品誤判為合格情況的出現(xiàn)，必須予以查明和更改測定法。目前，G內(nèi)出現(xiàn)此種情況的品種愈發(fā)增多，皆因采用了價(jià)廉劣質(zhì)的輔料所致，值得關(guān)注和警示。
復(fù)方制劑
對于復(fù)方制劑，在遵循以上原則基礎(chǔ)上靈活選擇，不必拘泥于采用同一套參數(shù)。可根據(jù)各組分情況，予以針對性擬定。測定法**液相。
正確看待驗(yàn)證結(jié)果與既有標(biāo)準(zhǔn)
制訂溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原則：如驗(yàn)證結(jié)果與既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相符，則可參照采納；如不一致，則應(yīng)制訂更為科學(xué)、合理的溶出度試驗(yàn)參數(shù)與測定法。
應(yīng)強(qiáng)調(diào)指出的是：任何一個(gè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)都不是一成不變、不可更改的！研究者可根據(jù)產(chǎn)品在不同階段出現(xiàn)的特性和隨著對該產(chǎn)品研究的不斷深入，對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶出度試驗(yàn)條件予以科學(xué)、客觀的改進(jìn)與完善。甚**在使用溶出度試驗(yàn)進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量控制時(shí)，亦可根據(jù)不同情形和需要采用不同方法。
如申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，隨著制劑工藝放大和處方優(yōu)化，更改申報(bào)臨床時(shí)的溶出度試驗(yàn)參數(shù)；
如省級藥檢所擬定藥典或標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正時(shí)，可針對不同來源樣品、擬定**具區(qū)分力的溶出介質(zhì)；
如企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，為保證批間樣品均一性，在完成既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定檢測的溶出介質(zhì)后，增加其他更能反映批間樣品波動性的溶出介質(zhì)等等。